基于cfDNA的液体活检在多癌早检中的研究希望

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克日，中国医学科学院肿瘤医院张凯教授团队与ca88生物相助的综述论文“Circulating cell-free DNA-based multi-cancer early detection”（基于循周游离DNA举行多癌早检）正式揭晓于国际着名期刊Trends in Cancer（IF：18.4）。

文章系统梳理了基于循周游离DNA（cfDNA）的液体活检手艺举行多癌种早期检测（MCED )的研究希望及其局限性，并从手艺和临床评价及应用两方面深入探讨了多癌早检的开发、应用和可能的优化偏向。

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文章揭晓于Trends in Cancer

癌症仍然是天下规模内导致殒命的主要缘故原由，而通过筛查实现早诊早治是癌症防控的主要一环。现在，单癌早检可用于部分癌症类型（如：结肠镜、宫颈细胞学、乳腺钼靶，及其他非侵入性手艺如ColoGuard），以期尽早发明癌症，提高患者生涯率。而其局限性在于患者依从性有限，且大都癌种尚无有用的筛查手段。

基于cfDNA的多癌早检能同时检测多种癌症，并准确举行组织溯源(TOO)，体现出较大临床应用价值，有望作为现有癌症筛查手段的有用增补。

基于cfDNA的液体活检在多癌早检中的应用

图1 基于cfDNA的多癌早检计划

cfDNA突变

使用实时荧光定量PCR（qPCR）、微滴数字PCR（ddPCR）或下一代测序( NGS )等手艺可以捕获癌症相关突变，之后通过驱动突变的变异等位基因频率( VAF )等反应循环肿瘤DNA的水平，进而确认癌症的保存。

局限性：

无法准确举行组织溯源，需与其他生物标记物团结，如CancerSEEK通过评估基因突变和卵白质水平来实现癌症的早期检测和定位。

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癌症早期的ctDNA水平通常很低，且无法展望个体肿瘤中保存哪些特定突变。

cfDNA甲基化

甲基化异常是驱动癌症爆发生长的主要机制，有时比基因突变换早爆发。cfDNA甲基化在癌症患者的早期诊断、组织溯源等方面都具有一定的临床价值。

全基因组甲基化测序：

将差别手艺与高通量测序团结，特异性富集全基因组的CpG区域，进而剖析甲基化状态。例如甲基化CpG短串联扩增与测序( MCTA-seq )、甲基化游离DNA免疫共沉淀测序( cfMeDIP-seq )等。

靶向甲基化测序：

设计一组DNA探针或引物通过NGS识别目的基因组区域的甲基化状态。例如PanSeer®，乐成实现了比通例诊断提前4年从血样中检出5种常见癌症，证实晰甲基化标记物在多癌早检中的效用。总的来说，靶向甲基化测序要领体现出高迅速度和特异性，同时具有本钱效益和高度无邪性，是应用远景较好的多癌早检要领之一。

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局限性：

现有的甲基化测序要领大多依赖于亚硫酸氢盐转化，会导致DNA的损伤；而无需亚硫酸氢盐的测序要领，如酶促甲基化测序或TET辅助吡啶硼烷测序，受限于高昂本钱或转化率相对较低，没有获得普遍应用。

cfDNA片断

随着全基因组测序（WGS）的生长，与表观遗传调控相关的cfDNA片断组学特征，越来越多地被用于早期癌症检测。例如Cristiano等开发的“DELFI”要领，可通过cfDNA奇异的片断化模式检出7种癌症。

局限性：

WGS用度高昂，检测周期较长。

许多基于片断组学的要领仅通过了看法验证性研究的磨练，仍需要进一步使用大规模行枚举行验证和评估。

多组学

有学者实验通过整合cfDNA的多种分子特征来提高多癌早检的性能，例如：

Siejka-Zielińska等整合甲基化和片断化特征，模子展望非癌症比照样本、肝细胞癌和胰腺导管腺癌的总体准确率为86%。相比之下，仅甲基化模子和仅片断化模子的准确率划分为77%和46%。

GutSeer®是一种基于甲基化、片断笼罩率和最后序列的靶向测序要领。在近期宣布的研究中，GutSeer®检测和组织溯源5种常见消化系统癌症的准确性较高，在测试行列中的AUC为0.96，总体溯源准确率达82%。

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图3 GutSeer用于消化系统多癌早检

基于cfDNA的多癌早检在开发和实验历程中的问题

手艺方面

针对多癌早检的研究现状，作者划分从多个方面深入讨论了多癌早期检测的手艺优化偏向。

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临床方面

多癌种早期检测的临床评估和应用尚缺乏明确的指南支持。一样平常来说，为告竣筛查无症状人群或临床分诊的目的，一项多癌早检手艺应能以合理的迅速度和较高的特异性检测并定位尽可能多的癌症类型，同时切合本钱效益，从而包管多癌早检在临床实践中的有用性和清静性。

因此，应全心设计包括目的人群的大规模临床试验，以周全评估多癌早检手艺的性能，然后凭证评估效果，由决议者和医疗专业职员团结现有的癌症检测手段建设完整、标准化的诊疗路径。

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图4 多癌早检的临床评估和应用

总结与展望

基于cfDNA的多癌早检在提高早期癌症的检出率方面具有很好的应用远景。其中，整合了DNA甲基化和片断组学特征的靶向测序要领很有希望作为基于cfDNA的多癌早检要领应用于临床实践中。该要领具有本钱效益和高度无邪性，并将随着单细胞测序、超深度测序和机械学习等手艺的生长而获得进一步优化。

参考文献：

[1]. Zhang K, Fu R, Liu R, Su Z. Circulating cell-free DNA-based multi-cancer early detection [published online ahead of print, 2023 Sep 13]. Trends Cancer. 2023;S2405-8033(23)00170-X.

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