ca88生物肝癌甲基化早诊要领被2022年ASCO年会接受

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2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于2022年6月3日~7日在美国伊利诺伊州芝加哥以线上+线下的聚会形式举行。本次聚会上，复旦大学隶属中山医院樊嘉院士、周俭教授等领衔的研究团队与ca88生物配合报道了一种基于血液ctDNA甲基化信号的肝癌早诊要领-HepaAiQ™（大会摘要号：Abstract：4103）^[1]，研究效果显示HepaAiQ™检测性能优异，在康健人群中的特异性为93.4%、肝癌诊断的迅速度高达87.2%，尤其关于早期肝癌也显示出优异诊断性能（迅速度为83.2%）。别的，由于HepaAiQ™基于更敏感和经济的qPCR检测平台，笼罩人群普遍，有望为众多肝癌高危人群带来更为精准的诊断。

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（https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/211138）

研究配景

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全天下常见的恶性肿瘤之一，也是慢性肝病患者最常见的殒命缘故原由。我国是HCC高发大国，在恶性肿瘤中HCC的发病率位居前四，殒命率位居第二，仅次于肺癌（表1）^[2]。凭证国家癌症中心宣布的最新一期天下癌症统计数据显示：2016年我国HCC新发病例和殒命病例划分约为38.9万例和33.6万例^[2]。

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表1. 2016年中国癌症新发和殒命前十名

由于HCC起病隐匿，早期很少泛起特殊或显着的症状，70%-80％HCC患者一旦确诊即为中晚期，病程短，预后差，5年生涯率仅约为14.1%^[3]。若是能够尽早发明，患者将可以获得更有用的手术治疗，据统计早期HCC的5年生涯率可高达90%^[3,4]。因此，对高危害人群实验早期筛查，可实现早期诊断和早期治疗，从而抵达恒久生涯。

然而，现在HCC仍缺乏有用的早期筛查手段，古板手段的检测性能和可及性制约了临床筛查的有用实验。现在HCC筛查方法主要包括血液学AFP（甲胎卵白）检测和影像学检查。从现在诊疗路径来看^[3,5]，HCC早筛通常团结AFP和肝脏超声（US）对HCC高危人群举行按期筛查，发明异常再进一步思量CT或者核磁共振检查。

甲胎卵白（AFP）是现在诊断HCC应用最多的血清学标记物，但仍有近40%HCC患者AFP一连在正�；蚪系退�，并且妊娠、运动性肝炎、生殖系统肿瘤、胃肠胰腺等其他消化道肿瘤等人群血清AFP也会升高^[6]。虽然超声（US）装备简朴，价钱低容易开展，在临床上普遍应用，但其对早期HCC诊断迅速度仅47%^[7]，且受肝硬化结节滋扰，对操作者履历要求较高。纵然团结应用AFP和超声检测，对早期HCC的迅速度也仅有63%^[7]，仍然无法知足早期HCC筛查的需求。CT平扫关于极早期HCC（<1 cm）或密度近似正常肝实质的HCC难以显示，且具有一定的放射性^[8-10]。MRI虽然性能较超声（US）和CT较大提升，但检测的迅速度和特异性也保存一定的天花板^[10]，且我国生齿基数大、经济水平缺乏，将其作为通例筛查手段也不大现实。

因此，我国迫切需要开发一种适用于普遍人群的有用、经济、适用的HCC早期手段�；诖�，本研究开发和验证了一种无创经济的血液ctDNA甲基化检测要领，实现高危人群的早期预警。

研究要领

图1. 研究设计

研究职员通过MONOD^®手艺对组织样本举行全基因组简化甲基化测序（Reduced Representation Bisulfite Sequencing，RRBS），起源遴选出HCC特异性相关的甲基化标记物。通过mTitan™靶向甲基化测序手艺对血浆样本验证，靶点同步举行文献检索和功效富集，进一步优化HCC特异性相关的高性能标记物。

研究甄选出最优的甲基化标记物若干，再通过大宗临床血浆样本构建HCC多基因甲基化血液检测模子-HepeAiQ™，并对HepeAiQ™模子举行盲法验证，测试模子的普适性和稳固水平。

研究效果

01 HCC特异性甲基化标记物发明和优化

本研究使用MONOD^®对37个HCC组织、26个正常组织、20个白细胞和114个空缺比照（血浆）举行RRBS，遴选出数百个HCC特异性相关的甲基化标记物（图2），并以5个有代表性的标记物为例评估其对HCC的检测性能，发明其在HCC甲基化水平显著高于其他样本（图3）。

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图2. HCC特异性甲基化标记物热图

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图3. 甲基化标记物判别HCC的性能评估

02 NGS血检模子性能优异，AUC可达0.98以上

研究者对276个HCC和393个空缺比照（血浆）举行mTitan™靶向甲基化测序，效果显示该模子性能相当优异，其平均AUC为0.985（图4）。

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图4. HCC特异性甲基化标记物NGS panel性能体现

03 多重PCR检测HepaAiQ™模子建设及验证

思量到简化多重qPCR检测要领在临床上的适用性，研究者进一步使用559个血浆样本，包括293个HCC样本、60个肝硬化样本（LC）、36个慢性乙型肝炎样本（CHB）和170个康健比照样本（CTRL），对HCC靶点做进一步甄选优化，建设多重PCR检测要领（HepaAiQ™）。

效果发明，HepaAiQ™检测在LC、CHB和CTRL的特异性划分为88.3%、91.7%和92.4%的情形下，HCC迅速度可达85.3%。紧接着，HepaAiQ™模子对来自多中心的374份血浆样本进一步盲法验证，证实其对HCC的敏感性为87.2%，对LC、CHB和CTRL的特异性划分为86.8%、90.5%和93.4%（表2）。

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表2. 验证试验中HepaAiQ™的性能体现

04 相比AFP筛查要领，HepaAiQ™具有显著优越性

研究者将HepaAiQ™与HCC古板筛查要领AFP要领举行了较量。效果显示，HepaAiQ™在各个分期中的体现均优于AFP（87.0% vs. 56.2%），尤其是在早期HCC中（83.2% vs. 48.5%）（图5）。

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图5. HepaAiQ™与AFP在HCC诊断中的体现

研究结论

该项研究开发了一种基于血液ctDNA甲基化信号的HCC早检要领——HepaAiQ™。效果显示，HepaAiQ™检测性能优异，尤其关于早期HCC具有优异的迅速度和特异性，可实现早期HCC的精准检测。

参考文献：

[1] Xinrong Yang, Yingchao Wang, De-Zhen Guo,et al. Discovery and clinical validation of cost-effective non-invasive early detection of hepatocellular carcinoma (HCC) through circulating tumor DNA (ctDNA) methylation signature 2022 ASCO Annual meeting. Abstract #4103.

[2] Zheng R , Zhang S , Zeng H , et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. Journal of the National Cancer Center, 2022.2(1):1-9.

[3]天下多中心前瞻性HCC极早期预警筛查项目(PreCar)专家组. 中国HCC早筛战略专家共识[J]. 肝脏, 2021, 26(8):7.

[4] ESMO Guidelines Working Group. Hepatocellular carcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2012;23 Suppl 7:vii41-8.

[5] 中华人民共和国国家卫生康健委员会. 原发性HCC诊疗指南(2022年版)[J]. 中华通俗外科学文献:电子版, 2022, 16(2):16.

[6] AlSalloom AA. An update of biochemical markers of hepatocellular carcinoma. Int J Health Sci (Qassim). 2016 Jan;10(1):121-36.

[7] Tzartzeva K, Obi J, Rich NE, et al. Surveillance Imaging and Alpha Fetoprotein for Early Detection of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis: A Meta-analysis. Gastroenterology. 2018 May;154(6):1706-1718.e1.

[8] 中华医学会肝病学分会. 原发性HCC二级预防共识(2021年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2021, 29(3):11.

[9] 夏锋, 张雄心. 肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识(2020版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2020, 28(1):7.

[10] Jiang HY, Chen J, Xia CC, Cao LK, Duan T, Song B. Noninvasive imaging of hepatocellular carcinoma: From diagnosis to prognosis. World J Gastroenterol. 2018 Jun 14;24(22):2348-2362.

（泉源：《国际肝病》编辑部）

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