前瞻性行列研究：血液白细胞甲基化标记物辅助甲状腺结节良恶性判别

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2024年4月2日，上海复旦大学隶属中山医院介入科刘凌晓教授团队，团结ca88生物在中科院和JCR一区杂志BMC Medicine（IF 9.3）上揭晓了题为“Blood leukocytes as a non-invasive diagnostic tool for thyroid nodules: a prospective cohort study”的研究论文^[1]。该研究是国际上首个将外周血白细胞DNA甲基化手艺应用于甲状腺结节良恶性鉴别的前瞻性行列研究，开发了一种甲状腺结节诊断模子（blood leukocyte DNA methylation model, BLDM），其特异度和准确度优于超声，有助于筛选出需举行活检检查的患者，从而阻止不须要的穿刺活检，使甲状腺结节的诊疗更合理和高效。ca88生物作为相助单位，在甲基化生物标记物的筛选、模子构建和验证等方面提供了主要的手艺支持。

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文章揭晓在BMC Medicine上

甲状腺结节（thyroid nodule, TN）的患病率高达49%^[2]，在这些罹患甲状腺结节的人群中，甲状腺癌（thyroid cancer, TC）约占7-15%^[3]。甲状腺结节人群接受超声检查，是结节恶性危害评估的主要一步，该评估有助于确定患者是否需要举行穿刺活检^[4]。2017年，美国放射学会（ACR）引入了甲状腺成像报告和数据系统（TI-RADS）^[5]，该系统的实验有助于提高甲状腺结节诊断准确性，但一个主要的问题仍然保存，经系统评估需举行组织活检的患者，约57.4%是良性甲状腺结节^[6]，这意味着许多患者接受了不须要的活检检查。

开发一种侵入性更小、更利便、更准确的手艺，在现有的超声筛查诊断的基础上提高甲状腺结节诊断的特异度和准确度显得尤为主要。本研究立异性地接纳ca88生物自主研发的甲基化单倍型�？椋∕HB）的剖析要领，乐成开发了一种基于外周血白细胞DNA甲基化的甲状腺结节诊断模子（BLDM模子），该模子在验证集和自力测试集中的ROC曲线下面积（AUC）划分抵达0.858和0.863，其特异度在验证集和自力测试集中为90.91%和88.68%，优于超声（ACR TI-RADS）的特异度。特殊在甲状腺细小结节中（≤10mm），该模子显示出更高的特异度（验证集中为93.33%，自力测试集中为92.00%）和准确度（验证集中为88.24%，自力测试集中为87.50%）。在超声嫌疑恶性结节但组织病理为良性的患者中，BLDM模子的准确度抵达了89.83%。研究效果证实，BLDM模子可以资助超声提高甲状腺结节诊断的特异度和准确度，助力进一步筛选需行活检检查的患者。

「研究要领」

本研究共纳入293份血液样本（167份良性结节，126份恶性结节)，研究设计共分三个阶段，如图1所示：

第Ⅰ阶段（筛选甲基化标记物）：应用RRBS要领检测59名未接受治疗的良性结节和49名恶性结节患者血液白细胞DNA，寻找差别化甲基化标记物。

第Ⅱ阶段（开发和验证BLDM模子）：使用机械学习举行模子特征筛选和模子构建。该模子在包括55名良性结节和42名恶性结节患者的行列中举行了验证。

第Ⅲ阶段（BLDM模子的测试）：一支包括53名良性结节和35名恶性结节行列自力行列用于单盲模子测试，验证BLDM模子区分良性结节和恶性结节的能力�；诟媚Ｗ�，我们提出了甲状腺结节诊断和治疗分流流程。

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图1 研究设计

「主要研究效果」

1. BLDM模子具备判别诊断甲状腺结节良恶性的能力，提高了ACR TI-RADS ≥4类结节诊断的准确率。

在第一阶段，我们共筛选出3184个差别化MHB。进一步细化标记后，最终选择出60个MHB标记来构建BLDM模子，用于诊断甲状腺结节。在训练集中，BLDM模子平均AUC为0.930±0.064（图2A），该诊断模子在验证集中的AUC为0.85（95%CI 0.820–0.902）(图2B)，其特异度显著高于超声（90.91% vs. 43.64%）。在自力测试集中，BLDM的AUC为0.863（95%CI 0.837–0.900）(图2B)，其特异度为88.68%(图2D)。BLDM模子的阳性展望值（positive predictive value, PPV）优于超声(图2E)。使用BLDM模子，对ACR TI-RADS 4和ACR TI-RADS 5类结节的诊断准确率提高至89.83%（图2F）。

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图2 BLDM模子的性能验证

2.BLDM模子在非细小结节和细小结节中的性能皆优于超声

在非细小结节的诊断中，BLDM相较于超声具有更高的特异度和准确度（特异度：90.00%vs.57.50%；准确度：86.96% vs. 60.87%）（图3A-C）。别的，BLDM模子能有用区分甲状腺细小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)和良性细小结节（≤10mm），其卓越的性能体现在其特异度和准确度划分为93.33%和88.24%（图3D-F）。BLDM模子在细小结节中体现出更高的迅速度、特异度、准确度和 PPV。

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图3 BLDM模子对非细小结节和细小结节的诊断性能

3.BLDM模子在甲状腺结节诊断和治疗中的应用

基于BLDM模子，我们建议ACR TI-RADS 4-5类的患者举行血液测试。如BLDM展望效果为恶性结节，则建议患者举行细胞学检查（图4）。超声团结血液BLDM模子有助于阻止不须要的活检，并为甲状腺患者提供更合理、更高效的治疗计划。

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图4 患者检查和治疗流程图

「小结」

恒久以来，癌症的诊断一直面临挑战，只管ACR TI-RADS提高了甲状腺结节诊断的准确性，但许多患者仍举行了不须要的活检，主要是由于ACR TI-RADS 4和5类的特异性相对较低。血液白细胞采样利便，检测便捷，我们开发的基于外周血白细胞DNA甲基化的立异要领来判别诊断甲状腺结节，与ACR TI-RADS相比，体现出优越的特异度和准确度，在ACR TI-RADS 4和ACR TI-RADS 5中尤其显著。BLDM模子能有用地识别超声嫌疑为甲状腺癌的良性结节，从而镌汰不须要的活检检查。ca88研究旨在改善现在中国甲状腺结节太过诊疗的问题，促使甲状腺结节越发合理和高效的诊断和治疗。

「参考文献」

[1] Feihang Wang, Danyang Zhao, Wang-Yang Xu, Yiying Liu, Huiyi Sun, Shanshan Lu, Yuan Ji, Jingjing Jiang, Yi Chen, Qiye He, Chengxiang Gong, Rui Liu, Zhixi Su, Yi Dong, Zhiping Yan, Lingxiao Liu. Blood leukocytes as a non-invasive diagnostic tool for thyroid nodules: a prospective cohort study. BMC Med. 2024;22(1):147.

[2] Jiang H, Tian Y, Yan W, Kong Y, Wang H, Wang A, Dou J, Liang P, Mu Y. The prevalence of thyroid nodules and an analysis of related lifestyle factors in Beijing communities. Int J Environ Res Public Health. 2016;13(4):442.

[3] Wong R, Farrell SG, Grossmann M. Thyroid nodules: diagnosis and management. Med J Aust. 2018;209(2):92–8.

[4] Durante C, Grani G, Lamartina L, Filetti S, Mandel SJ, Cooper DS. The diagnosis and management of thyroid nodules: a review. JAMA. 2018;319(9):914–24.

[5] Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, Hoang JK, Berland LL, Teefey SA, Cronan JJ, Beland MD, Desser TS, Frates MC, et al. ACR thyroid imag? ing, reporting and data system (TI-RADS): white paper of the ACR TI-RADS committee. J Am Coll Radiol. 2017;14(5):587–95.

[6] Pandya A, Caoili EM, Jawad-Makki F, Wasnik AP, Shankar PR, Bude R, Haymart MR, Davenport MS. Retrospective cohort study of 1947 thyroid nodules: a comparison of the 2017 American College of Radiology TI-RADS and the 2015 American Thyroid Association Clas? sifcations. AJR Am J Roentgenol. 2020;214(4):900–6.

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